播種性非結核性抗酸菌症とは

播種性非結核性抗酸菌症は、血液や骨髄、または連続しない２箇所の本来無菌である臓器の非結核性抗酸菌感染症です。日和見感染症であり、原因となる免疫不全としては、HIV感染、基礎疾患に対するステロイドや生物学的製剤などの使用、臓器移植後、先天性の免疫不全症（メンデル遺伝型マイコバクテリア易感染症、GATA2欠損症など）が挙げられますが、近年生来健康な成人に発症する後天性免疫不全である抗IFNγ中和抗体陽性播種性NTMが注目されています。

抗IFNγ中和抗体とAdult-onset immunodeficiency (AOID)について

IFN/IL12経路は抗酸菌をはじめとする細胞内寄生菌に対する重要な免疫機構です。おそらく後天的に獲得されたであろうIFNγに対する中和自己抗体(anti-interferonγ autoantibodies: AIGA)によって免疫不全を来した疾患をAOIDと呼び、その代表的な表現型は播種性NTM症です。

2000年に免疫正常者に発症した迅速発育菌による播種性NTM症がタイから報告されていましたが、当時はまだ抗体が発見されておらず”A previously unrecognized clinical entity”と表現された病態でした(1)。2004年に抗IFNγ中和抗体が発見され、同年に世界初の症例報告がドイツ(2)とイギリス(3)から、本邦初の症例は2007年に京都大学(4)、２例目は2009年に新潟大学(5)より報告されました。2012年にアメリカ国立衛生研究所のグループがAOIDの概念を提唱し(6)、広くこの病態が知られるようになりました。以後、タイ・台湾・日本・中国など、東・東南アジアを中心に報告数が増加しています。これまでに本邦で診断された症例は約100人であり、極めて希少な疾患です。

AOIDによる播種性NTM症の特徴

生来健康な成人に発症し、その多くはアジア出身者です。感染するNTMはM. abscessusやMycobacterium avium complex(MAC)など様々ですが、出身国や居住地域により起因菌に偏りがあり(7),(8)、本邦で最も多い起因菌はMACで約7割を占めます(9)。NTMの他、結核、サルモネラやクリプトコッカスなどの細胞内寄生菌による感染症を呈します。

NTMは主に播種性感染を呈しますが、必ずしも血液培養は陽性とならず、病変は肺やリンパ節、骨などに多く認められます。そのため、症状は発熱、関節痛、リンパ節腫大など非特異的なものとなり、初期には癌や悪性リンパ腫を疑われます。病理や培養で抗酸菌感染の所見を認めないこともあり、診断に時間を要します。日本のコホート研究では多くの症例は多剤併用抗菌化学療法により病状コントロールがなされ、比較的予後良好ですが、NTN治療を中断すると再燃する確率は高く(9)、難治例に対しては外科的ドレナージ、抗CD20モノクローナル抗体であるリツキシマブやシクロフォスファミドなどの有用性が報告されています（本邦では適応外使用）。経過中に悪性リンパ腫を発症する症例も散見されます(10)。

生来健康で播種性NTMを呈した症例の約8割にIFNγ自己抗体を認め(6), (9)、病勢に応じて抗体価が変動する可能性が示唆されています(11)。抗体のスクリーニングとしては、抗原特異的IFN-γ遊離試験の一つであるQFTが有用です(12)。TSPOTが血液からリンパ球を分離して検査するのに対して、QFTは全血を用います。マイトジェンによる刺激によってリンパ球から分泌されたIFNγは患者血清中のIFNγ自己抗体で中和されるため、陽性コントロールが0.5IU/mL未満となり「判定不可」となると考えられています。本邦における抗IFNγ自己抗体の測定は、現在熊本大学呼吸器内科で研究として実施しています (13)。

Reference List

  1. Chetchotisakd P, Mootsikapun P, Anunnatsiri S, Jirarattanapochai K, Choonhakarn C, Chaiprasert A, et al. Disseminated infection due to rapidly growing mycobacteria in immunocompetent hosts presenting with chronic lymphadenopathy: a previously unrecognized clinical entity. Clin Infect Dis. 2000;30(1):29-34.
  2. Höflich C, Sabat R, Rosseau S, Temmesfeld B, Slevogt H, Döcke WD, et al. Naturally occurring anti-IFN-gamma autoantibody and severe infections with Mycobacterium cheloneae and Burkholderia cocovenenans. Blood. 2004;103(2):673-5.
  3. Döffinger R, Helbert MR, Barcenas-Morales G, Yang K, Dupuis S, Ceron-Gutierrez L, et al. Autoantibodies to interferon-gamma in a patient with selective susceptibility to mycobacterial infection and organ-specific autoimmunity. Clin Infect Dis. 2004;38(1):e10-4.
  4. Tanaka Y, Hori T, Ito K, Fujita T, Ishikawa T, Uchiyama T. Disseminated Mycobacterium avium Complex Infection in a Patient with Autoantibody to Interferon-γ. Internal Medicine. 2007;46(13):1005-9.
  5. Koya T, Tsubata C, Kagamu H, Koyama K, Hayashi M, Kuwabara K, et al. Anti-interferon-gamma autoantibody in a patient with disseminated Mycobacterium avium complex. J Infect Chemother. 2009;15(2):118-22.
  6. Browne SK, Burbelo PD, Chetchotisakd P, Suputtamongkol Y, Kiertiburanakul S, Shaw PA, et al. Adult-onset immunodeficiency in Thailand and Taiwan. N Engl J Med. 2012;367(8):725-34.
  7. Hase I, Morimoto K, Sakagami T, Ishii Y, van Ingen J. Patient ethnicity and causative species determine the manifestations of anti-interferon-gamma autoantibody-associated nontuberculous mycobacterial disease: a review. Diagn Microbiol Infect Dis. 2017;88(4):308-15.
  8. Hong GH, Ortega-Villa AM, Hunsberger S, Chetchotisakd P, Anunnatsiri S, Mootsikapun P, et al. Natural History and Evolution of Anti-Interferon-gamma Autoantibody-Associated Immunodeficiency Syndrome in Thailand and the United States. Clin Infect Dis. 2020;71(1):53-62.
  9. Aoki A, Sakagami T, Yoshizawa K, Shima K, Toyama M, Tanabe Y, et al. Clinical Significance of Interferon-gamma Neutralizing Autoantibodies Against Disseminated Nontuberculous Mycobacterial Disease. Clin Infect Dis. 2018;66(8):1239-45.
  10. Uno S, Uehara E, Kimura T, Sakagami T, Namkoong H, Uchida S, et al. R-CHOP Chemotherapy for Disseminated Mycobacterium avium Complex Disease due to Anti-Interferon-Gamma Autoantibodies: A Case Report. Open Forum Infect Dis. 2021;8(6):ofab181.
  11. Yoshizawa K, Aoki A, Shima K, Tanabe Y, Koya T, Hasegawa T, et al. Serum Anti-interferon-gamma Autoantibody Titer as a Potential Biomarker of Disseminated Non-tuberculous Mycobacterial Infection. J Clin Immunol. 2020;40(2):399-405.
  12. Wu UI, Chuang YC, Sheng WH, Sun HY, Jhong YT, Wang JY, et al. Use of QuantiFERON-TB Gold In-tube assay in screening for neutralizing anti-interferon-gamma autoantibodies in patients with disseminated nontuberculous mycobacterial infection. Clin Microbiol Infect. 2018;24(2):159-65.
  13. Shima K, Sakagami T, Tanabe Y, Aoki N, Moro H, Koya T, et al. Novel assay to detect increased level of neutralizing anti-interferon gamma autoantibodies in non-tuberculous mycobacterial patients. J Infect Chemother. 2014;20(1):52-6.